ACTUALITES  SUR LA RECHERCHE DANS LA SLA

Dr Pierre-François Pradat
Centre de Référence National pour la SLA
Fédération des Maladies du Système Nerveux
Hôpital de la Pitié-Salpêtrière,
47 boulevard de l’Hôpital,
75 651 PARIS Cedex 13, France

Depuis sa description initiale par Charcot en 1867, la physiopathologie de la SLA comporte encore beaucoup d’inconnues. Sa cause initiale, à l’exception de formes familiales rares où le gène responsable a pu être identifié, demeure une énigme. La SLA est maintenant considérée comme une maladie d’origine multifactorielle résultant probablement de l’action combinée de facteurs environnementaux et génétiques (Figure 1)

Vers de nouveaux marqueurs de la maladie
Des progrès importants ont été réalisés pour l’identification de marqueurs radiologiques et biologiques  de la maladie.   L’imagerie par tenseur de diffusion (DTI) et la spectroscopie RMN ont confirmé leur intérêt pour évaluer l’atteinte du motoneurone central dans la SLA. La spectroscopie RMN permet in vivo de mesurer le profil neurochimique d’une région du cerveau. Plusieurs études ont montré une  baisse du NAA, un marqueur d’intégrité neuronale, au niveau du cortex moteur de patients SLA 1,2.  La DTI est basée sur l’analyse de la direction de diffusion des molécules d’eau. A l’intérieur du faisceau pyramidal, celle-ci se fait préférentiellement le long des fibres (on parle alors de diffusion anisotrope),   cette direction privilégiée tendant à disparaître en cas de dégénérescence des axones.  Plusieurs études ont montré une baisse de la fraction d’anisotropie au niveau du faisceau corticospinal chez les patients SLA 1,3-7.
Une  piste nouvelle  pour l’identification de biomarqueurs dans la SLA repose sur la mise en évidence  d’anomalies musculaires. Il existe des arguments suggérant que la déstabilisation de la jonction neuromusculaire est un évènement précoce dans la maladie 8-11. Des signaux provenant du muscle semblent impliqués dans ce processus avec un intérêt particulier pour le rôle de l’expression anormale de la protéine Nogo-A10.  Récemment, il a été montré que la détection de Nogo-A dans des biopsies musculaires permettait de diagnostiquer précocement une SLA chez les patients qui présentent une atteinte isolée du motoneurone périphérique 12.

Les motoneurones sont ils  victimes de leurs voisins ?
Une des questions centrales concerne le rôle des cellules non neuronales, comme les astrocytes ou les cellules microgliales, dans la dégénérescence des motoneurones. Les astrocytes, qui ont un rôle de support et d’entretient des neurones,  sont également impliqués dans la régulation des taux de glutamate dans la fente synaptique. Au cours de la SLA, des lésions astrocytaires affectant les systèmes de recapture du glutamate, sont responsables d’une augmentation des taux de ce neurotransmetteur qui peut alors devenir toxique en induisant un afflux de calcium dans les motoneurones.13,14 Les cellules microgliales sont de petites cellules impliquées dans les défenses immunitaires à l’intérieur du système nerveux central. L’activation de ces cellules au cours de la SLA pourrait  induire la  libération de médiateurs inflammatoires toxiques pour les motoneurones.15

De nouvelles cibles thérapeutiques ?
Le bilan de essais thérapeutiques récents dans la SLA est décevant comme en témoigne l’échec d’un essai avec  la minocycline, une molécule ciblant à la fois l’inflammation et l’apoptose pour laquelle les données pré-cliniques étaient très encourageantes. 16 Ces résultats négatifs remettent notamment en question la capacité des modèles animaux actuels de prédire l’effet de traitements chez l’homme. Une étude récente suggère que le traitement par lithium, en association avec le riluzole, permettrait de ralentir l’évolution de la maladie.17 Toutefois, ces données nécessitent d’être confirmées car l’essai publié concernait un faible nombre de patients et n’était pas réalisé en double-aveugle. 
Des thérapeutiques plus ciblées pourraient voir le jours dans les rares formes familiales de SLA liées à une mutation du gène SOD1. La conséquence de ces mutations est de conduire à la production d’une protéine anormale qui va devenir toxique, probablement par un mécanisme d’agrégation. S’agissant donc d’un  mécanisme de gain de fonction, plusieurs stratégies récentes ont pour but de cibler directement la protéine SOD1 mutée. Certaines ont pour but d’« éteindre » le gène codant la SOD1, en utilisant des  oligonucléotides anti-sens 18 ou des ARN interférents 19,20.  Enfin, récemment, une autre approche est basée sur une immunisation  contre la protéine SOD1 20,21.

Conclusion
Des progrès considérables ont pu être réalisés dans la caractérisation des mécanismes intervenant dans la dégénérescence motoneuronale. Les applications sont l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques et, également, la mise au point de biomarqueurs qui dans l’avenir pourraient permettre un diagnostic plus précoce et plus fiable de la maladie.

Figure : Les  mécanismes de dégénérescence du motoneurone sont multiples, interdépendants et ont probablement une importance relative qui varie en fonction des stades de la maladie 

References

      1.   Mitsumoto H, Ulug AM, Pullman SL et al. Quantitative objective markers for upper and lower motor neuron dysfunction in ALS. Neurology. 2007; 68:1402-1410
      2.   Unrath A, Ludolph AC, Kassubek J. Brain metabolites in definite amyotrophic lateral sclerosis : A longitudinal proton magnetic resonance spectroscopy study. J Neurol. 2007; 254:1099-1106
      3.   Sage CA, Peeters RR, Gorner A et al. Quantitative diffusion tensor imaging in amyotrophic lateral sclerosis. Neuroimage. 2007; 34:486-499
      4.   Thivard L, Pradat PF, Lehericy S et al. Diffusion tensor imaging and voxel based morphometry study in amyotrophic lateral sclerosis: relationships with motor disability. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007; 78:889-892
      5.   Blain CR, Williams VC, Johnston C et al. A longitudinal study of diffusion tensor MRI in ALS. Amyotroph Lateral Scler. 2007;1-8
      6.   Wong JC, Concha L, Beaulieu C et al. Spatial profiling of the corticospinal tract in amyotrophic lateral sclerosis using diffusion tensor imaging. J Neuroimaging. 2007; 17:234-240
      7.   Schimrigk SK, Bellenberg B, Schluter M et al. Diffusion tensor imaging-based fractional anisotropy quantification in the corticospinal tract of patients with amyotrophic lateral sclerosis using a probabilistic mixture model. AJNR Am J Neuroradiol. 2007; 28:724-730
      8.   Fischer LR, Culver DG, Tennant P et al. Amyotrophic lateral sclerosis is a distal axonopathy: evidence in mice and man. Exp Neurol. 2004; 185:232-240
      9.   Gonzalez de Aguilar JL, Niederhauser-Wiederkehr C, Halter B et al. Gene profiling of skeletal muscle in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model. Physiol Genomics. 2007;
    10.   Jokic N, Gonzalez de Aguilar JL, Dimou L et al. The neurite outgrowth inhibitor Nogo-A promotes denervation in an amyotrophic lateral sclerosis model. EMBO Rep. 2006; 7:1162-1167
    11.   Rouaux C, Panteleeva I, Rene F et al. Sodium valproate exerts neuroprotective effects in vivo through CREB-binding protein-dependent mechanisms but does not improve survival in an amyotrophic lateral sclerosis mouse model. J Neurosci. 2007; 27:5535-5545
    12.   Pradat PF, Bruneteau G, Gonzalez de Aguilar JL et al. Muscle Nogo-A expression is a prognostic marker in lower motor neuron syndromes. Ann Neurol. 2007; 62:15-20
    13.   Cleveland DW, Rothstein JD. From Charcot to Lou Gehrig: deciphering selective motor neuron death in ALS. Nat Rev Neurosci. 2001; 2:806-819
    14.   Julien JP. ALS: astrocytes move in as deadly neighbors. Nat Neurosci. 2007; 10:535-537
    15.   Alexianu ME, Kozovska M, Appel SH. Immune reactivity in a mouse model of familial ALS correlates with disease progression. Neurology. 2001; 57:1282-1289
    16.   Gordon PH, Moore DH, Miller RG et al. Efficacy of minocycline in patients with amyotrophic lateral sclerosis: a phase III randomised trial. Lancet Neurol. 2007; 6:1045-1053
    17.   Fornai F, Longone P, Cafaro L et al. Lithium delays progression of amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;
    18.   Smith RA, Miller TM, Yamanaka K et al. Antisense oligonucleotide therapy for neurodegenerative disease. J Clin Invest. 2006; 116:2290-2296
    19.   Ralph GS, Radcliffe PA, Day DM et al. Silencing mutant SOD1 using RNAi protects against neurodegeneration and extends survival in an ALS model. Nat Med. 2005; 11:429-433
    20.   Xia X, Zhou H, Huang Y et al. Allele-specific RNAi selectively silences mutant SOD1 and achieves significant therapeutic benefit in vivo. Neurobiol Dis. 2006; 23:578-586
    21.   Urushitani M, Ezzi SA, Julien JP. Therapeutic effects of immunization with mutant superoxide dismutase in mice models of amyotrophic lateral sclerosis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2007; 104:2495-2500